治疗胃食管反流病，除了抑酸，还有哪些药物？

原创 豆金彦 丁香园消化时间 2024-04-17 20:28 浙江

胃食管反流病（GERD）是常见的慢性消化系统疾病，是由胃十二指肠内容物反流至食管或口腔引起不适症状和（或）并发症的一种慢性疾病，其按内镜下表现可分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）和巴雷特食管（BE）。
GERD 的症状包括食管症状和食管外症状，食管症状主要表现为反酸、烧心（胸骨后或剑突下烧灼感）等典型食管刺激症状以及胸骨后或上腹疼痛、腹胀、嗳气等不典型症状。食管外症状主要表现为咳嗽、咽喉不适、咽喉痛、哮喘、声音嘶哑和牙蚀症等。

1 GERD 的治疗原则
GERD 的治疗总目标是促进黏膜愈合、控制症状、预防复发和避免并发症。目前治疗方式主要分为基础治疗、药物治疗、内镜下治疗、手术治疗和其他治疗。GERD 的异质性大，针对不同患者往往需要采用个体化治疗方案。

2基础治疗

调整生活方式是 GERD 的基础治疗手段，也是其他治疗的基础。包括戒烟戒酒、避免夜餐/饱餐、避免进食后运动、尽量减少进食可能促进反流的食物（如巧克力、咖啡、辛辣食物、橘子、西红柿、高脂食物）、超重和肥胖患者进行减重和合理运动、便秘患者保持大便通畅以降低腹压、夜间有反流症状的患者将床头抬高（约 30°），以及养成细嚼慢咽、规律作息的良好习惯，保持心情舒畅，避免长期精神紧张、压力过大、熬夜等。

3药物治疗

目前临床上的抑酸剂主要包括质子泵抑制剂（PPI）、钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）、H2 受体拮抗剂（H2RA）。

01PPI

PPI 特异性地与胃壁细胞内的质子泵（即 H+-K+-ATP 酶）牢固结合并使其失活，强效抑制 H+ 向胃腔分泌，对基础胃酸及各种原因刺激后的胃酸分泌均有效，使胃液和反流物的 pH 值维持在较高水平，并抑制胃蛋白酶的活性，减轻胃酸和胃蛋白酶对黏膜的刺激和破坏，从而发挥防治胃食管反流的作用。
临床应用：为 GERD 诊断性治疗、确诊后初始和维持治疗的首选药物。诊断性试验推荐使用常规剂量的 PPIs，一日 2 次，疗程 1～2 周。对于初始治疗者，PPI 的疗程为 8 周，单剂量 PPI 无效者可改用双倍剂量，合并食管裂孔疝的患者往往需要双倍剂量 PPI，双倍剂量需分 2 次在早餐前和晚餐前服用，也可换用另一种 PPI、适当延长疗程；用于控制夜间酸突破时，需选用血浆半衰期较长的 PPI，对于不能口服药物的患者，可短期静脉使用；或在 PPI 治疗的基础上睡前加用组胺 H2 受体阻断剂，但需注意组胺 H2 受体阻断剂可能存在快速耐药反应。维持治疗推荐 PPI 原剂量或剂量减半维持治疗，每日一次，长期使用。
名词解释：夜间酸突破（NAB）指在服用 PPI 的情况下，夜间（当晚 22:00 至次日晨 8:00）胃内 pH 值 ＜ 4.0 的时间 ＞ 1 h。
代表药物：第一代 PPI：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑；第二代 PPI：雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑。第二代 PPI 的起效更快，抑酸效果更强。宜选用作用稳定、疗效高、受 CYP2C19 基因多态性影响较小的 PPI，如雷贝拉唑、泮托拉唑，以提高疗效。
注意事项：一般不良反应：头痛、腹泻、恶心、胃肠道胀气、腹痛、便秘、头晕等，发生率为 1%～5%；长期应用 PPI 可能发生某些不良反应，如小肠细菌过度生长、机会性感染、骨质疏松相关骨折、慢性肾病、某些维生素和矿物质缺乏及痴呆等。但目前并未明确 PPI 与这些不良结局之间的直接因果关系，合理使用 PPI 的益处大于理论风险。

02P-CAB
P-CAB 是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂，同样作用于 H+-K+-ATP 酶，通过竞争性、可逆性抑制活化和非活化态的质子泵中的 K+ 的活性及其与 H+ 交换，进而抑制胃酸分泌。其不受饮食影响，无需餐前服用，可实现每日 1 次给药，使其显示出起效快、抑酸持续时间长、夜间酸抑制、个体差异小等优于 PPI 的特性，提高患者依从性。P-CAB 和 PPI 同样被最新的 GERD 指南推荐作为首选抑酸药物和试验性治疗药物（P-CAB 试验）。
P-CAB 的疗程为 4～8 周；维持治疗包括按需治疗和长期治疗。抑酸剂初始治疗有效的 NERD 和轻度食管炎（洛杉矶分级为 A 和 B 级）患者可采用按需治疗，PPI 或 P-CAB 为首选药物。PPI 或 P-CAB 停药后症状复发、重度食管炎（洛杉矶分级为 C 和 D 级）患者通常需要长期维持治疗。
P-CAB 上市时间较短，短期研究仅提示可能出现与抑酸相关的高胃泌素血症，长期应用可能发生的不良反应目前研究较少，需进一步临床观察其长期使用的安全性。

表 1. 临床常用 PPI 与 P-CAB 药物比较

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03H2RA
作用于胃壁细胞上的 H2 受体，竞争性抑制组胺释放产生的胃酸分泌而发挥作用。
对于 GERD 症状为轻度、间歇性（< 2 次/周）且未见糜烂性食管炎和 Barrett 食管证据的初治患者，可按需使用低剂量 H2RA，但 H2RA 对糜烂性食管炎的疗效有限。控制夜间酸分泌更有效，可与 PPI 联合控制夜间酸突破。
2022 年美国胃肠病学院临床实践更新和美国胃肠病学会指南均指出，对于有持续性夜间症状、反流监测显示仍有夜间酸反流的患者，可在 PPI 治疗的基础上睡前加用组胺 H2 受体阻断剂，但需注意启用 H2RA 后 2～6 周内可发生快速耐受，这限制了其在 GERD 治疗中的应用。
表 2. 临床常用口服 H2 受体拮抗剂（H2RA）

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04抗酸剂
抗酸剂为无机弱碱能快速中和胃酸，减少氢离子的逆向弥散，较快升高胃内 pH 值，并可降低胃蛋白酶活性。抗酸剂不能防止 GERD，所以其作用仅限于间歇性（按需）用于缓解 ＜ 1 次/周的轻度 GERD 症状，或与前述抗酸剂合用于重症患者。短期使用有助于快速缓解反流、烧心症状，不宜长期维持用药。
代表药物：含镁制剂---氢氧化镁、三硅酸镁、铝碳酸镁；含铝制剂---氢氧化铝凝胶，海藻酸盐等，可中和胃 pH，从而减少反流时食管黏膜暴露于胃酸。抗酸剂可在 5 分钟内开始缓解烧心，但药效短暂，仅维持 30～60 分钟。
海藻酸钠是从海藻中提取的一种多糖，在胃内可形成漂浮的黏胶，可以中和餐后近端胃内酸袋，尤其适用于反流相对较轻患者的餐后症状。
抗酸药的副作用取决于摄入量和治疗持续时间。含镁的抗酸药可引起腹泻和高镁血症；含铝制剂长期服用可引起便秘，以及微量铝吸收；肾功能不全的患者因可引起高镁血症、铝潴留导致神经毒性和贫血等，应慎用铝镁制剂。

05促胃肠动力药
促胃肠动力药与抑酸剂短期联合应用，对改善 GRED 的症状有一定的补充作用。可能从此类药物中获益的患者主要为存在胃食管动力异常，如 LES 松弛、食管排空障碍、胃排空延迟者；BE 患者也可使用。胃肠促动药联合抑酸药物对缓解 GRED 患者的症状可能有效，但对内镜下的黏膜愈合无促进作用。

表 3. 临床常用促胃肠动力药

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06黏膜保护剂
通过快速中和胃酸、有些药物还能吸附胆汁，在受损黏膜表面形成保护膜、隔绝有害物质的侵袭，防止上消化道黏膜受损；还可改善黏膜的血液循环和增强黏膜的屏障作用，促进受损细胞的再生和修复，从而有利于受损黏膜炎症损害灶的愈合。适用于 GRED 或 BE 患者，应足疗程用药，通常连用数周；伴有胆汁反流者可加用具有结合胆酸作用的药物和/或促胃肠动力药物。

表 4. 临床常用黏膜保护剂

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07抗一过性 LES 松弛的药物
一过性下食管括约肌松弛是 GRED 患者发生反流的主要机制。
巴氯芬是一种 γ-氨基丁酸（GABA）激动剂，可在中枢和外周抑制控制下食管括约肌松弛的迷走神经通路，不仅减少反流事件，还可降低餐后酸性和非酸性反流时间、夜间反流和嗳气。但目前没有关于 GRED 患者长期使用巴氯芬的疗效及安全性的临床研究。
巴氯芬可通过血-脑屏障，产生困倦、头晕、嗜睡、恶心、呕吐等神经系统不良反应。

08低剂量抗抑郁或抗焦虑药物
研究表明，食管高敏感患者对刺激的感受阈值减低，对疼痛的感知阈值也降低。相对于症状与酸反流事件密切相关者，症状与酸反流事件不相关得患者更容易发生焦虑症和癔症。对于 PPI 治疗效果欠佳者有可能合并精神心理障碍。
对于伴有抑郁或焦虑症状的 GRED 患者，可考虑给与低剂量三环类抗抑郁药、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，如曲唑酮、西酞普兰等。