治疗肝硬化腹水，除了利尿剂，还有这些药！

原创 豆金彦 丁香园消化时间 2024-05-07 20:28 浙江

1腹水概述
腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，1 年病死率约 15%，5 年病死率约 44%～85%。
任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过 200 mL，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等。肝硬化是引起腹水的最主要原因，其他肝外疾病约占 15%。

2肝硬化腹水形成的主要因素
• 门静脉高压是腹水形成的主要原因及始动因素：肝硬化导致肝内血管变形、阻塞，门静脉血回流受阻，门静脉系统血管内压增高，毛细血管静脉端静水压增高，水分漏入腹腔；
• 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）失衡导致水钠潴留，是腹水形成与不易消退的主要原因；
• 肝硬化时，肝功能减退，白蛋白合成明显减低，引起血浆胶体渗透压降低，促使液体从血浆中漏入腹腔，形成腹水；
• 其他血管活性物质如心房肽、前列腺素、血管活性肽等分泌增多或活性增强，促使静脉流入量增加，产生钠潴留效应。

3腹水的分级与分型
临床上根据腹水的量可分为 1 级（少量）、2 级（中量）、3 级（大量）腹水。
根据腹水量、对利尿药物治疗应答反应、肾功能及伴随全身疾病的情况，临床上大致可将腹水分为普通型肝硬化腹水和顽固（难治）型肝硬化腹水。

4肝硬化腹水的治疗

01治疗目标
腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。
肝硬化腹水的治疗应针对肝病的基础病因和水钠潴留，腹水患者的治疗目标是在不引起血容量不足的前提下，尽可能减少腹水量并减轻外周性水肿。

02治疗原则
1）一线治疗：
病因治疗、合理限盐（4～6 g/d）及应用利尿剂（螺内酯和/或呋塞米）、避免应用肾毒性药物。
2）二线治疗：
• 合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等；
• 大量放腹水及补充人血白蛋白；
• 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）；
• 停用非甾体抗炎药（NSAIDs）及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等。
a. NSAIDs 药物能抑制肾脏前列腺素合成，从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾衰竭、低钠血症等风险；NSAIDs 用于肝硬化患者还可诱发上消化道出血。
b. ACEI 和 ARB 类药物可引起血压降低，肾功能损伤，如果腹水患者开始应用了 ACEI 或 ARB，则必须密切监测血压和肾功能。
3）三线治疗：
肝移植、腹水浓缩回输或肾脏替代治疗、腹腔 a-引流泵或腹腔静脉 Denwer 分流。

5肝硬化腹水的治疗药物详解

01营养支持治疗与限盐
合理补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中的争论问题。
限盐是指饮食中钠摄入 4～6 g/d，若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，明显改善 10%～20% 初发型腹水患者的钠水潴留，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良；另一方面，严格限钠，血浆低钠时 RAAS 活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。
研究表明，短期大剂量利尿药物及适当补充盐治疗肝硬化腹水安全有效，因此，肝硬化腹水不必严格限制钠的摄入。
肝硬化患者每天摄入热量应在 2000 kcal 以上，以补充碳水化合物为主。
肝硬化低蛋白血症时应补充优质蛋白质及维生素，蛋白质 1～1.2 g/kg/d，明显肝性脑病时蛋白应限制在 0.5 g/kg/d 内。

02醛固酮拮抗剂、袢利尿剂及其他类利尿药物
利尿补钠原则：
肝硬化腹水患者钠、水潴留的主要原因是肾脏近曲、远曲小管钠重吸收增加。利尿治疗中，无水肿患者体重减轻不应超过 0.5 kg/d，有水肿者不宜超过 1 kg/d，同时应注意监测血电解质变化。
一般认为，血钠 126～135 mmol/L，可继续利尿；血钠 121～125 mmol/L，肌酐正常者，原则上应停止利尿或慎用利尿剂；血钠 121～125 mmol/L，肌酐高于 150 umol/L 或超过 120 µmol/L 并继续上升者，应停止利尿并扩容；若血钠 < 120 mmol/L，除停止使用利尿剂外，还应适当补充胶体或补钠。
绝大多数肝硬化腹水患者不必要限水，但如果血钠 ＜ 125 mmol/L 时应适当限水。高渗盐水可快速纠正低钠血症，但本身会导致更多的水钠潴留，故一般不推荐使用高渗盐水溶液纠正低钠血症。肝硬化腹水患者如有重度的低钠血症（血钠 ＜ 110 mmol/L）或出现低钠性脑病，可适当静脉补充 3%～5% NaCl 溶液 50～100 mL。
补钠不宜过快，24 小时内血钠上升应 < 12 mmol/L，以免加重循环负担，出现脑水肿等并发症。

表 1. 临床常用利尿剂

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利尿剂使用注意事项：
• 利尿剂用药疗程目前无明确推荐意见，其使用的长期目标是在最小剂量下控制腹水，因此，用药过程中需评估利尿剂应答反应，很多 Child-Pugh B/C 级肝硬化患者腹水反复发作，利尿药可能需要长期维持治疗。
• 利尿剂相关并发症大多出现在治疗 1 周内，因此建议在用药 3 d 内监测 SCr、血钠、钾离子浓度。
• 利尿剂应答反应可通过 24 h 尿量、下肢水肿及腹围 3 个主要指标来判断是否显效、有效或无效。

表 2. 腹水的利尿剂应答反应评估

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03利水剂--高选择性血管加压素 V2 受体拮抗剂
血管加压素 V2 主要介导血管加压素激活集合管水通道蛋白，导致水重吸收增加。多项研究表明，该类药物可改善患者的腹水和低钠血症，减轻低钠导致的脑水肿，改善认知功能，提高生活质量；托伐普坦长期应用对患者肝肾功能及电解质均无显著影响，安全有效。
该类药物增加尿量而不影响尿钠排泄，故特别适用于伴稀释性低钠血症的肝硬化腹水，尤其是难治性腹水的治疗。
该类药物疗效持续时间较短，停药 1 周后即再次出现低钠，不能提高肝硬化腹水患者的远期生存率。
在使用托伐普坦过程中，应严密监测患者尿量、体征和电解质，24 h 血钠上升不超过 12 mmol/L，以免加重循环负荷或导致神经系统脱髓鞘损害。

表 3. 临床常用血管加压素 V2 受体拮抗剂

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04血管活性药物
内脏血管扩张是肝硬化腹水，特别是顽固型腹水或大量放腹水后发生循环功能障碍的关键因素。因此，具有缩血管作用的血管活性药物如特利加压素、盐酸米多君等可用于肝硬化腹水的治疗。

表 4. 临床常用消除腹水的血管活性药物

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05白蛋白的补充
在失代偿肝硬化患者中，白蛋白不仅维持胶体渗透压，还具有抗炎、药物运输及免疫调节等作用。在肝硬化腹水，特别是顽固性腹水患者中，短期或紧急补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要。
有研究表明，白蛋白联合利尿剂可以显著提高肝硬化腹水治疗的有效率、缩短腹水消退时间、增加尿钠排泄量、减少血清肌酐浓度升高、提高患者的生存率。   
利尿剂是肝硬化伴腹水的一线治疗药物，白蛋白可与利尿剂联合治疗 2/3 级腹水且白蛋白 ＜ 30 g/L 的肝硬化患者，推荐剂量为 10～40 g/d。长期治疗应该按需使用，推荐剂量为每 1～2 周 25～100 g。

06腹腔穿刺放腹水及补充扩容剂
在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水患者的治疗中，治疗性穿刺放腹水在消除肝硬化腹水、减少并发症和缩短住院时间等方面明显优于单独使用利尿剂治疗，发生出血等局部并发症的机会很少，是较为安全的治疗方法。
目前推荐大量腹水穿刺放腹水（LVP）作为 3 级腹水患者的一线治疗方案。由于 LVP 并不能改善水钠潴留，因此 LVP 后应给予小剂量利尿剂防止腹水重积聚。
研究表明，穿刺放液量 ≤ 5 L 时，无需补充胶体；而一次性放腹水超过 5 L 后可能引起腹腔穿刺术后循环衰竭（PPCD），导致肝硬化患者腹水迅速回聚，诱发稀释性低钠血症和肝肾综合征，缩短生存时间，国内外指南均推荐治疗性放腹水后适当扩容。目前的证据表明白蛋白的疗效及安全性均高于右旋糖酐 70、聚明胶肽等人造扩容剂，故白蛋白仍然是治疗性穿刺放腹水后的最佳选择。
国外指南建议，每放 1000 mL 腹水，补充 6～8 g 白蛋白，而临床试验发现，补充人血白蛋白 8 g/L 或减半剂量 4 g/L，大量放腹水后循环功能障碍的发生率相似。因此，在白蛋白来源紧张的状况下，可考虑在腹腔穿刺放腹水即将结束或刚结束时减半量给予白蛋白，以免加重循环负荷。